Antivirale verdediging vanuit de darm

Luister naar dit artikel

De rol van het darmmicrobioom bij ziekte en gezondheid is goed ingeburgerd. Maar hoe de bacteriën in onze ingewanden ons beschermen tegen virale infecties, is nog niet goed begrepen.

Nu hebben onderzoekers van de Harvard Medical School voor het eerst beschreven hoe dit gebeurt bij muizen en hebben ze de specifieke populatie van darmmicroben geïdentificeerd die zowel de gelokaliseerde als de systemische immuunrespons moduleren om virale indringers af te weren.

Het werk, gepubliceerd op 18 november in Cell, identificeert een groep darmmicroben, en een specifieke soort daarin, die ervoor zorgt dat immuuncellen virusafstotende chemicaliën vrijgeven die bekend staan ​​​​als type 1-interferonen. De onderzoekers identificeerden verder het precieze molecuul – gedeeld door veel darmbacteriën binnen die groep – dat de immuunbeschermende cascade ontgrendelt. Dat molecuul, merkten de onderzoekers op, is niet moeilijk te isoleren en zou de basis kunnen worden voor medicijnen die de antivirale immuniteit bij mensen versterken.

Het team waarschuwt dat de resultaten nog moeten worden bevestigd in verdere dierstudies en vervolgens worden gerepliceerd bij mensen, maar de bevindingen wijzen op een nieuwe strategie die de antivirale immuniteit bij mensen zou kunnen helpen verbeteren.

“Gezien de cruciale rol die interferonen spelen bij ziekte en gezondheid, wijst onze identificatie van een bacterieel molecuul dat interferon beschermende signalering kan induceren op een veelbelovende nieuwe benadering om een ​​therapeutische verbinding te ontwikkelen die de antivirale immuniteit zou kunnen versterken om het risico op virale infecties te verminderen,” zei senior auteur Dennis Kasper, hoogleraar immunologie aan het Blavatnik Institute aan de Harvard Medical School.

Het menselijk lichaam wordt, net als dat van andere zoogdieren, gekoloniseerd door biljoenen microben – bacteriën, virussen, schimmels – die gezamenlijk de commensale microbiota worden genoemd. Huidige schattingen suggereren dat er ongeveer evenveel bacteriële cellen als menselijke cellen in het menselijk lichaam zijn, en ongeveer honderd keer meer bacteriële genen dan menselijke genen, waarvan de overgrote meerderheid zich in het lagere maagdarmkanaal bevindt.

Interferonsignalering op laag niveau die antivirale bescherming biedt bij afwezigheid van actieve infectie, is aanwezig bij alle mensen kort na de geboorte, maar waar en hoe deze signalering plaatsvindt, is onduidelijk gebleven. Dit werk geeft een verklaring voor dit fenomeen en toont aan dat deze beschermende reactie voortkomt uit immuuncellen die zich in de wanden van de dikke darm bevinden. Het werk laat zien dat deze cellen beschermende interferonen afgeven wanneer ze worden gestimuleerd door een oppervlaktemolecuul dat zich op het membraan van een specifieke darmbacterie bevindt.

In een reeks experimenten uitgevoerd in cellen en bij dieren ontdekten de onderzoekers dat een van die microben, Bacteroides fragilis, aanwezig in de meeste menselijke ingewanden, een signaalcascade initieert die immuuncellen in de dikke darm ertoe aanzet om een ​​eiwit genaamd interferon-bèta vrij te geven. , een belangrijke chemische stof voor het immuunsysteem die op twee manieren antivirale bescherming biedt: het zorgt ervoor dat met virus geïnfecteerde cellen zichzelf vernietigen en stimuleert ook andere klassen van immuuncellen om het virus aan te vallen.

De experimenten toonden met name aan dat een molecuul dat zich op het oppervlak van de bacterie bevindt, de afgifte van interferon-bèta activeert door de zogenaamde TLR4-TRIF-signaleringsroute te activeren. Dit bacteriële molecuul stimuleert een immuunsignaleringsroute die wordt geïnitieerd door een van de negen toll-like receptoren (TLR) die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem. De route wordt geactiveerd wanneer eiwitten op het oppervlak van immuuncellen bepaalde veelbetekenende moleculaire patronen op het oppervlak van verschillende infectieuze organismen herkennen en immuunafweer tegen deze indringers aansturen via een van de negen tolachtige receptorroutes.

Experimenten uitgevoerd door Kasper’s team toonden aan dat B. fragilis een van deze signaalroutes ontgrendelt wanneer zijn oppervlaktemolecuul via hun TLR-4 TRIF-receptoren communiceert met immuuncellen van de dikke darm om virusafstotend interferon-bèta af te scheiden.

Omdat het specifieke oppervlaktemolecuul dat deze cascade ontgrendelt niet uniek is voor B. fragilis en ook aanwezig is op meerdere andere darmbacteriën van dezelfde familie, hebben de onderzoekers getest of vergelijkbare immuunsignalering kan worden geactiveerd door andere bacteriesoorten die dat molecuul dragen. Een subset van experimenten in een groep muizen toonde aan dat membranen die dit molecuul bevatten dat wordt aangetroffen in meerdere andere soorten van de Bacteroides-bacteriefamilie, met succes vergelijkbare signalering kunnen initiëren – een bevinding die suggereert dat een bredere immuunbeschermende signalering gemeenschappelijk is voor een breed scala van darmbacteriën.

Om te bepalen of B. fragilis dieren kon beschermen tegen infectie, testten de onderzoekers twee groepen muizen, één behandeld met antibiotica om hun darmmicrobiota uit te putten en één met intacte darmmicrobiota. Vervolgens stelden de onderzoekers de behandelde en niet-behandelde dieren bloot aan vesiculair stomatitisvirus (VSV), een organisme dat bijna alle zoogdieren infecteert, maar leidt tot grotendeels asymptomatische infecties bij mensen. Vergeleken met muizen die geen antibiotica kregen en hun darmmicrobiota intact hadden, hadden met antibiotica behandelde dieren met verarmde darmmicrobiota meer kans om actieve infecties te ontwikkelen na blootstelling aan het virus en om een ​​ergere ziekte te krijgen als ze besmet raakten. De resultaten toonden de rol aan van darmmicroben bij het induceren van beschermende interferon-bèta-signalering en bij het stimuleren van de natuurlijke weerstand tegen virale infectie. Interessant genoeg waren er geen verschillen tussen muizen die geen receptoren voor interferon-bèta hadden, ongeacht of hun darmmicrobiota was uitgeput. De waarnemingen bevestigden dat juist door interferon-bèta-signalering de commensale microbiota zijn beschermende effecten uitoefent.

Ten slotte, om te onderzoeken of het B. fragilis-oppervlaktemolecuul dat interferon-signalering in cellen veroorzaakt, ook zou kunnen moduleren hoe dieren reageren op virale infectie, gaven onderzoekers dieren met een uitgeputte microbiota een gezuiverde vorm van het molecuul in hun drinkwater. Toen de dieren een paar dagen later werden blootgesteld aan VSV, hadden de dieren die met het molecuul waren voorbehandeld duidelijk mildere infecties en dezelfde overleving als muizen met intacte darmmicrobiota en intacte immuunafweer.

De bevindingen toonden aan dat suppletie met dit commensale microbiële molecuul voldoende is om de beschermende effecten van de hele microbiota te herstellen bij dieren met een verarmde darmmicrobiota.

Bronnen: